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腫瘤醫院宋少莉教授團隊在Advanced Science上發表最新研究成果 制備智能試劑顯著提高腫瘤免疫治療效果

  時間:2021-09-03   來源:腫瘤醫院   點擊:223
 


20219月2日,復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科宋少莉團隊的研究成果發表在Advanced Science,標題為Engineering a Smart Agent for Enhanced Immunotherapy Effect by Simultaneously Blocking PD-L1 and CTLA-4”。該研究創新性地制備了智能試劑KN046@19F-ZIF-8,并探究了其在腫瘤診斷和增強免疫治療上的應用。該智能試劑可利用腫瘤微環境響應的19F-MRI實現對腫瘤特異性影像,同時釋放的KN046雙特異性抗體能同時阻斷PD-L1CTLA-4與其配體的結合,顯著提高免疫治療的應答率。


1 CTLA-4和PD-L1雙阻斷的KN046@19F-ZIF-8智能試劑高效殺傷腫瘤的示意圖


CTLA-4和PD-L1抗體免疫檢查點抑制劑是最為有效的免疫治療試劑然而單免疫療法客觀應答率有限為提高免疫治療療效,腫瘤學家們嘗試用雙抗體免疫治療,獲得了令人鼓舞的效果。因此,2015年FDA批準OpdivoYervoy組合,用于轉移性黑色素瘤的治療。但兩種抗體聯用不僅價格貴且副作用KN046是一種新型的重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白,能同時特異性結合PD-L1和CTLA-4,通過阻斷PD-L1與PD-1及CTLA-4與CD80/CD86的結合,高效殺傷腫瘤細胞。本研究利用無毒可降解材料ZIF-8,能在體內復雜環境中保護抗體活性成分免受損傷,同時也可以在腫瘤微環境中快速降解釋放KNO46抗體,使腫瘤內的藥物濃度蓄積,從而高特異性免疫殺傷腫瘤另外,腫瘤微環境降解ZIF-8,可以實現摻雜的F-ZIF-8“關-開”響應的19F MRI實現腫瘤的特異性成像,又可對免疫抗體的控釋實時監控。

免疫治療后可能會出現“假性進展”、“超進展”是目前免疫治療療效評價的難點。顆粒酶是來自于細胞毒淋巴細胞和NK細胞釋放的細胞漿顆粒,顆粒酶BGranzyme B,GZB)主要通過激活Caspase-3來激活細胞凋亡,是有力的細胞免疫殺傷因子,能真正反映機體免疫激活狀態。研究團隊利用自主合成的68Ga-NOTA-GZP PET/CT探針,活體顯像實時監測KN046@19F-ZIF-8治療后機體的免疫激活狀態,發現單劑量KN046@19F-ZIF-8治療后第4天68Ga-NOTA-GZP攝取最高,隨后緩慢降低,至第10天仍見攝取,提示體內顆粒酶B激活是在單劑量治療后第4天達到高峰,隨后開始降低,一直持續到第10天;而腫瘤18F-FDG代謝在治療后第1-10天均見增高,但在4-7天略有下降,到第10天再次出現代謝增高68Ga-NOTA-GZP顯像能真實反映體內免疫治療的療效,是無創性免疫治療體內評價手段。


2 KN046@19F-ZIF-8治療及體內68Ga-NOTA-GZP 和18F-FDG PET/CT顯像監測


研究團隊創新性研制的腫瘤微環境“關-開”響應的試劑KN046@19F-ZIF-8,既實現腫瘤的19F MR特異性成像,又實時監控抗體體內釋放;KN046發揮雙免疫檢查點PD-L1和CTLA-4阻斷功能,有效提高對腫瘤的殺傷效果;利用68Ga-NOTA-GZP 和18F-FDG PET/CT顯像活體內顯像監測免疫治療效,為免疫聯合療法臨床轉化提供了新思路。復旦大學附屬腫瘤醫院的姜春娟博士是此論文的第一作者,復旦大學附屬腫瘤醫院的田啟威副教授和宋少莉教授為通訊作者。


本文作者合影


復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科為國家教育部首批影像醫學核醫學專業碩博士學位授予點,首批獲批的國家放射性藥物臨床試驗基地上海分子影像探針工程技術研究中心,開展多種新型分子影像探針的研發和臨床轉化,擁有小動物PET/CT、小動物SPECT/CT和小動物MRI等設備,多次獲得復旦版《中國醫院專科聲譽排行榜》提名。


論文作者介紹



宋少莉,主任醫師、教授、博士生導師,復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科主任、上海市質子重離子醫院核醫學科主任、上海分子影像探針工程技術研究中心主任。2008年博士畢業于上海交通大學,2009-2010年美國德克薩斯州MD安德森癌癥中心影像診斷系博士后;任《中華核醫學與分子影像雜志》、《國際放射醫學核醫學雜志》編委;中國核學會核醫學醫師分會第十屆常務委員、中國醫師協會核醫學醫師分會第四屆全國委員、上海市核學會第十一屆理事會常務理事、上海市核學會實驗核醫學與核藥學主委;主持國家自然基金項目4項,發表SCI 論文70余篇,入選上海市優秀技術帶頭人(2021)、上海市浦江2011)等人才計劃項目




田啟威博士后,現為上海健康醫學院副教授。主要從事腫瘤微環境響應的近紅外吸收的納米材料高效抗腫瘤研究。以第一作者或通訊作者在J. Am. Chem. Soc., Adv. Mater., Angew. Chem. Int. Ed.等國際期刊發表論文60余篇,IF>1013篇,3ESI論文,單篇最高引用830余次。授權中國發明專利10余項,其中美國專利一項。于20172018年分別獲得上海市青年科技啟明星和上海人才發展基金計劃。上海市核醫學會第十一屆理事會-實驗核醫學與核藥學專業委員會副主任委員);上海市醫學會核醫學專科分會第九屆委員會技術學組(副組長)。




姜春娟博士生在讀,2019年進入復旦大學附屬腫瘤醫院攻讀核醫學博士學位。





論文網址:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202102500

 
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