科學研究

眼耳鼻喉科醫院李華偉/舒易來團隊取得遺傳性聾基因治療新進展

  時間:2021-07-08   來源:眼耳鼻喉科醫院   點擊:1168
 

據世界衛生組織官網報道,超過全球人口的5%,即4.66億人患有致殘性聽力損失,其中3400萬是兒童。先天性耳聾兒童,60%是遺傳因素所致目前尚無可以治療藥物。隨著基因編輯和基因治療技術的迅速發展,有望精準治愈遺傳性耳聾。

近日,美國基因和細胞治療學會(ASGT)的正刊Molecular Therapy在線發表了復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉和舒易來團隊題為“Gene editing in a Myo6 semi-dominant mouse model rescues auditory function”CRISPR/Cas9基因編輯治療Myo6顯性遺傳性耳聾)的論文。該研究以模擬Myo6遺傳性耳聾患者的顯性遺傳性耳聾小鼠模型為對象,利用CRISPR/Cas9基因編輯系統(SaCas9-KKH系統),針對突變位點(Myo6c.1325G>A p.C442Y)篩選出了特異且高效編輯的gRNA2,然后利用高效感染內耳毛細胞的腺相關病毒AAV-PHP.eBSaCas9-KKH-Myo6-g2基因編輯治療體系遞送至Myo6WT/C442Y耳聾小鼠模型的內耳,實現了在體原位特異性敲除Myo6C442Y突變等位基因,并在長達5個月的觀察期內均實現了明顯的聽覺功能恢復。這是國際上首個利用CRISPR/Cas9技術針對Myo6基因突變導致的遺傳性耳聾進行治療,并獲得成功的研究,是基因編輯技術用于遺傳性耳聾治療的重要研究進展為遺傳性耳聾基因治療臨床轉化提供了堅實的科學依據


Myo6基因的致病變異導致常染色體顯性或隱性遺傳性耳聾。據報道,2.4%的常染色體顯性遺傳感音神經性耳聾病例是由Myo6突變引起的。Myo6 p.C442Y突變在人類中自兒童時期開始發生漸進性聽力損失。傳統的過表達的基因治療方法不適合于顯性遺傳性耳聾的基因治療,并且存在有效期不夠持久的可能。因此,亟需尋找一種有效針對基因Myo6 C442Y突變導致的半顯性遺傳感音神經性聾的治療方法。

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳聾基因治療團隊聯合中國農業科學院深圳農業基因組研究所左二偉研究員通過AAV-SaCas9-KKH-Myo6-g2基因編輯系統特異性地敲除Myo6 WT/C442Y小鼠中的Myo6 C442Y突變等位基因后,并在敲除后的5個月內,觀察到聽覺功能的恢復,同時,還觀察到內耳毛細胞存活率提高、纖毛形態變規則,電生理指標得到糾正。研究團隊同時進行了AAV-SaCas9-KKH-Myo6-g2體系的安全性評估,未發現明顯的脫靶情況,且對野生型小鼠的聽力沒有影響,驗證了該治療體系的安全性。

該工作通訊作者為李華偉教授舒易來研究員、副主任醫師和左二偉研究員,眼耳鼻喉科醫院薛媛媛、王大奇博士后和中科院胡新德、中國農業科學院李迪博士為論文的共同第一作者眼耳鼻喉科醫院李耕林研究員合作指導完成電生理研究工作。眼耳鼻喉科醫院李華偉、舒易來團隊長期致力于感音神經性聾的前沿科學創新性探索和臨床轉化,包括內耳毛細胞再生、聽覺保護以及遺傳性耳聾基因治療的臨床轉化研究等。該研究創新性地以CRISPR/Cas9基因編輯治療MYO6基因突變導致的耳聾,為遺傳性耳聾的臨床轉化治療提供了理論基礎和實驗依據。

 

原文鏈接:https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(21)00321-X

 
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